1940年以后，是各抗日根据地物质困难空前严重的时期。这种困难，是日本侵略者的残酷“扫荡”和国民党顽固派的严密经济封锁所造成的。陕甘宁边区这个中共中央所在地和经济落后的敌后抗日根据地的总后方，一度到了几乎没有衣穿、没有油吃、没有纸用、没有菜吃、没有鞋袜穿、冬天没有被子盖的严重地步。
早在1939年2月2日中共中央已在延安召开生产动员大会。毛泽东在会上发出“自己动手”的号召。朱德在协助毛泽东指挥各敌后抗日根据地的军事斗争的同时，十分关心陕甘宁边区的财政经济工作情况。边区经济困难中最紧迫的是吃饭问题。在这块贫瘠的土地上要养活原有的一百多万老百姓，本来就不宽裕，现在又来了几万干部、学生、军队，都是脱产人员，单靠当地人民来养活是不可能的。
为了解决这个问题，朱德提出一个重要主张，就是在不妨碍部队作战和训练的前提下，实行屯田军垦。南泥湾在延安东南约九十里，是延安县金盆区的一个乡，纵横数百里，渺无人烟；但土地肥沃，有三条河流经此地，是适宜垦荒的好地方。相传过去这里曾是人口稠密的富庶地区，因为战争的缘故，人民非死即逃，变成了荆棘遍野、杂草丛生的荒地。此前有过一些单位曾想来这里开垦，但都因人力不足，没能站住脚。当三五九旅奉调回陕甘宁边区后，朱德决心以这支主力部队为骨干，带动边区的其他部队、机关、学校一起前去开垦。边区的北面连接着晋西北根据地，受顽固派军队的威胁较小，而南面所受威胁较大。把这支主力部队部署在南泥湾，一方面用来防备顽固派军队可能发动的进攻，另一方面，又可以进行开荒种地。
朱德把开垦南泥湾当作克服经济困难的一项重点工程来抓。1941年开春后，朱德就率领有关负责人和技术干部多人到南泥湾进行实地踏勘，调查山、水、林、路、土质以及农作物生长情况，谋划南泥湾的开发建设。三五九旅开进南泥湾不久，朱德在王震的陪同下特意到南泥湾视察，他深入干部战士之中听取对开发南泥湾的意见，深刻讲述“屯田政策”的重大意义，要求他们一定要做群众的模范，把生产运动搞好，用自己的双手，做到生产自给，丰衣足食。6月，朱德专门给三五九旅七一八、七一七团的领导人写了一封长信，对南泥湾的全面开发建设作了严格、详细、具体的指导，要求他们在搞好农业生产的同时，建立起畜牧业、运输业、手工业和商业，“建立起永久的基础”。
1942年夏天，南泥湾一带的庄稼长得很好，眼见丰收在望。当时延安有5位年岁大的老同志，人称延安五老。除朱德外，其他4位是延安自然科学院院长徐特立、陕甘宁边区政府秘书长谢觉哉、延安大学校长吴玉章和晋西北行政公署主任续范亭。纪念“七七抗战”5周年以后，朱德邀请其他四老同游南泥湾。这时的南泥湾和一年半以前相比已全然改观。朱德兴致很高，赋诗一首，诗中写道：去年初到此，遍地皆荒草。夜无宿营地，破窑亦难找。今辟新市场，洞房满山腰。平川种嘉禾，水田栽新稻。屯田仅告成，战士粗温饱。农场牛羊肥，马兰造纸俏。小憩陶宝峪，青流在怀抱。诸老各尽欢，养生亦养脑。薰风拂面来，有似江南好……这首诗是1942年南泥湾的真实写照。到这一年底，三五九旅已经开发了2.5万亩土地，解决了一部分粮草及各种用品；建设了各种工业如纺织、肥皂等共约十种；有了600多匹运输牲口及47个骡马店。被中共西北局称为“发展经济的先锋”，受到隆重表彰。从1941年到1944年，仅仅数年时间，杂草丛生的南泥湾就变成了一个“米粮川”，三五九旅的粮食产量由0.12万石猛增到3.7万石，上交公粮1万石，达到了耕一余一。与此同时，他们在边区范围内，迅速发展了工业、商业、运输业、畜牧业和建筑业。
朱德亲自指导南泥湾大生产运动，不仅有力带动了整个边区的生产自救，粉碎了国民党顽固派的经济封锁，巩固和发展了解放区，而且密切了军政、军民关系，增强了部队素质，为夺取抗日战争的最后胜利打下了良好的物质基础。
